Mecanismos de Toxicidade

Devido ao seu carácter ubiquitário e à extensa contaminação ambiental, o DEHP constitui uma ameaça para a saúde pública [21].

Estudos in vivo, em que os animais foram expostos ao DEHP demonstraram efeitos adversos consideráveis deste composto e dos seus metabolitos. A exposição ao DEHP é motivo de preocupação havendo necessidade de identificar as várias fontes e vias de exposição [21].

A formação de radicais livres in vivo tem sido demonstrada após a exposição a vários tóxicos, incluindo o DEHP [22, 23].

O mecanismo de toxicidade do DEHP está relacionado com a indução de stress oxidativo que é o responsável pelas alterações patológicas relatadas após exposição a este composto.

Hepatocarcinogenicidade

Sistema Reprodutor

Um dos processos pelo qual pode ocorrer a formação de radicais livres é através da ativação de macrófagos hepáticos e proliferação dos peroxissomas com ativação do recetor PPARα;

O recetor PPARα funciona como fator de transcrição na expressão genética ao nível dos peroxissomas;

A atividade do recetor PPARα varia consoante as espécies em estudo, sendo que os humanos, comparativamente aos roedores, expressam-no em menores quantidades, o que resulta numa expressão genética menos eficaz;

Os metabolitos do DEHP são os responsáveis pela ativação do recetor humano PPARα induzindo a proliferação dos peroxissomas;

Os peroxissomas existem em vários tipos de células e são responsáveis pela β-oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa, oxidação de derivados do colesterol, de aminoácidos e pelo catabolismo das purinas;

Estudos demonstraram que ratinhos expostos ao DEHP sofreram peroxidação lipídica nos seus hepatócitos.

DEHP é um composto que induz a proliferação de peroxissomas e tem sido responsabilizado pelo aparecimento de tumores hepáticos em roedores, no entanto não há evidência experimental de que este composto provoque estes mesmos efeitos no ser humano [24, 25].

Estudos in vivo demonstraram que o DEHP induz toxicidade tecidular com alteração estrutural e bioquímica dos testículos;

A toxicidade testicular do DEHP ocorre na ausência de expressão de PPARα, sendo considerado um efeito independente da ativação destes recetores;

O stress oxidativo induzido pelo DEHP parece afetar principalmente a função mitocondrial. Ao nível das glândulas adrenais e das gónadas, há síntese de hormonas esteróides com auxílio da proteína reguladora aguda da esteroidogénese. Um dos efeitos dos radicais livres nas células produtoras de esteróides é a alteração da função da proteína StAR, afetando o transporte de colesterol nas mitocôndrias, levando a uma redução dos níveis de testosterona;

Outras alterações também relatadas: o comprometimento da fertilidade do homem, diminuição no peso dos testículos e atrofia dos tubos seminíferos com uma progressiva degeneração das células germinativas;

Existem ainda evidências experimentais de que este composto tem a capacidade de provocar vários distúrbios hormonais ao atuar nas células de Leydig;

Ao nível do folículo pré-ovulatório ocorre inibição da acumulação de cAMP, da produção de 17-β-estradiol e da expressão da aromatase ( pelo MEHP) [24, 25].

Os mecanismos pelos quais o DEHP exerce estes efeitos e o risco para a saúde humana permanecem controversos [23].

Esquema 4: Mecanismo de toxicidade hepática.